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Genetica medica

In occasione della maratona televisiva finalizzata a finanziare la ricerca scientifica di TELETHON dal 16 al 18 dicembre 2011, Medicina & Salute vi propone una panoramica sulla diagnosi e sulla cura delle malattie genetiche.

Introduzione
Lo sviluppo dell’uomo dipende da fattori genetici ed ambientali. La componente genetica di un soggetto, o genoma, è stabilita al concepimento.
Le informazioni genetiche sono trasportate nel DNA dei cromosomi e dei mitocondri.
La maggior parte delle malattie probabilmente presenta una qualche componente genetica, la cui entità è variabile.
I fattori ambientali possono alterare le informazioni genetiche attraverso una mutazione o un’altra alterazione strutturale e possono influenzare i classici disordini genetici.
La capacità del DNA di replicarsi costituisce la base della trasmissione ereditaria.
Il DNA fornisce anche il codice genetico, che determina lo sviluppo e il metabolismo cellulare attraverso il controllo della sintesi dell’RNA.
La sequenza degli elementi (nucleotidi) che costituiscono il DNA e l’RNA determina la composizione della proteina e quindi la sua funzione.

Il DNA: la molecole della vita

I geni (tra 60.000 e 100.000 nell’uomo) si trovano sui cromosomi (strutture simili a bastoncini che si trovano nei nuclei cellulari) e sui mitocondri (strutture circolari presenti in molteplici copie nel citoplasma cellulare).
Nell’uomo, le cellule somatiche (non germinali) contengono normalmente 46 cromosomi, disposti in 23 paia. Ciascun paio è costituito da un cromosoma della madre e uno del padre.
Un paio di cromosomi, i cromosomi sessuali, determina il sesso dell’individuo. Le donne hanno 2 cromosomi X in ogni nucleo cellulare somatico, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y (cioè, cromosomi eterologhi).
Il cromosoma X porta i geni responsabili di molti tratti ereditari, mentre il cromosoma Y, piccolo e di forma differente, porta i geni che determinano la differenziazione del sesso maschile. Le rimanenti 22 coppie di cromosomi, gli autosomi, sono solitamente omologhi (cioè, identici per dimensioni, forma, posizione e numero di geni).
Le cellule germinali (ovulo e spermatozoo) vanno incontro alla meiosi, che riduce il numero dei cromosomi a 23, la metà rispetto alle cellule somatiche (46), cosicché quando un ovulo viene fecondato da uno spermatozoo al momento del concepimento, viene ricostituito il numero normale di cromosomi.
Nella meiosi, le informazioni genetiche ereditate dalla madre e dal padre di un soggetto vengono ricombinate attraverso il crossing over, o scambio, tra i cromosomi omologhi.
I geni, le unità di base dell’eredità, sono disposti linearmente all’interno del DNA lungo i cromosomi; ciascun gene ha una collocazione (locus) o una posizione specifica nei cromosomi.
Il numero e la disposizione dei loci sui cromosomi omologhi sono solitamente identici. Tuttavia, la struttura di un gene specifico può presentare variazioni minori (polimorfismi) senza dar luogo alla malattia.
Le sequenze nucleotidiche specifiche dei geni che occupano i due loci omologhi lungo i due cromosomi appaiati vengono definite alleli.
I due alleli (vale a dire, uno ereditato dalla madre e uno ereditato dal padre) possono presentare sequenze nucleotidiche leggermente differenti o possono essere identici.
Un soggetto con 2 alleli identici per un particolare gene è un omozigote; un soggetto con 2 alleli diversi è un eterozigote.
Se un carattere o un disordine si determinano quando è anomalo solo un allele, il disordine è definito dominante. Un disordine è definito, invece, recessivo quando entrambi gli alleli nei loci di entrambi i cromosomi sono anomali.
Ci sono tre tipi di disordini genetici:

1. le mutazioni mendeliane, o di un singolo gene, che sono ereditate con modelli riconoscibili;
2. le condizioni multifattoriali, che coinvolgono più di un gene e fattori ambientali, i quali interagiscono con modalità che non sempre sono chiaramente riconoscibili ma che vengono descritte dall’osservazione (empiricamente)
3. e le alterazioni cromosomiche, che includono i difetti strutturali e le modificazioni del numero normale.

Recentemente, sono stati identificati modelli di ereditarietà mitocondriali e non tradizionali.
Gli esseri umani variano per fenotipo e per genotipo. L’eterogeneità deriva dagli alleli e dalle mutazioni differenti dei molteplici geni, che partecipano a quasi tutti i processi biochimici.

L'esposizione a particolari fattori di rischio può avere effetti teratogeni

Mutazioni in parte differenti di un gene possono provocare disordini differenti. Per esempio, le mutazioni in siti differenti del gene per un tipo di collageno possono determinare alta statura, artrite e sordità oppure nanismo letale.
Sono state identificate più di 60 cause specifiche di sordità congenita; alcune sono genetiche (per coinvolgimento di geni nucleari e mitocondriali), mentre altre sono di natura virale (virus della rosolia) o legate ad altri agenti di tipo ambientale.
Sta crescendo l’interesse verso gli effetti teratogeni di farmaci assunti durante la gravidanza. Per esempio, le donne che assumono alcol durante la gravidanza sono a maggior rischio di dare alla luce un figlio con ritardo mentale e disturbi comportamentali, ritardo di crescita intrauterina e malformazioni congenite.
Così, manifestazioni fenotipiche simili possono essere dovute a diverse mutazioni in differenti geni, a fattori non genetici o a entrambi.
Per stabilire la causa del problema del soggetto e per meglio determinare il rischio che corrono i discendenti, il medico deve raccogliere una minuziosa anamnesi familiare e indagare sui possibili fattori ambientali, tenendo a mente l’eterogeneità.
Non sempre è possibile identificare l’agente causale specifico.
Le potenti tecniche di genetica molecolare hanno reso possibile lo studio della struttura del DNA e l’osservazione delle modificazioni durante lo sviluppo e nei differenti tessuti.
Il Progetto Genoma Umano è un vasto progetto internazionale di collaborazione iniziato nel 1991, con l’obiettivo di tracciare una mappa di geni specifici per siti specifici sui cromosomi e determinare la loro esatta sequenza nucleotidica (il genoma di un essere umano).
Il mappaggio può essere effettuato attraverso studi di famiglia, utilizzando i siti noti dei marcatori del DNA, e comprende l’isolamento di piccoli tratti di DNA e il sequenziamento dei geni e del restante DNA in quell’area.

Screening genetico
Lo screening genetico può essere utilizzato nelle popolazioni a rischio di un particolare disordine genetico ed è appropriato solo quando solo quando si conosce la storia naturale della malattia.

• Screening dell’eterozigote: lo screening di una popolazione suscettibile (per es., la malattia di Tay-Sachs, l’anemia falciforme, la talassemia) può essere appropriato a causa dell’elevata frequenza di eterozigoti.
  Lo screening dell’eterozigote può stabilire se una persona è portatrice di un disordine specifico. Se il partner è anche un eterozigote, la coppia è a rischio di generare un figlio affetto. Lo screening consente alla coppia di compiere scelte riproduttive informate.
• Screening genetico pre-sintomatico: lo screening genetico pre-sintomatico può essere adatto a persone con storia familiare di un disordine ereditato con modalità dominante (per es., la malattia di Huntington, il carcinoma della mammella).
  L’identificazione di un definito portatore del disordine genetico può consentire al paziente di prendere decisioni informate (per es., monitoraggio nel caso del carcinoma mammario, scelte sulla riproduzione nel caso della malattia di Huntington o della malattia del rene policistico dell’adulto).
• Diagnosi prenatale: l’amniocentesi, il campionamento dei villi corioidei, il campionamento del sangue del cordone ombelicale, il campionamento del sangue materno, lo screening del siero materno e la visualizzazione del feto con ecografia e radiografia sono utili nella diagnosi prenatale.
  Motivazioni frequenti per lo screening prenatale includono l’età della madre > 35 anni, familiarità per una condizione che può essere diagnosticata dalle metodiche prenatali, risultati anomali allo screening del siero materno e alcune complicanze della gravidanza.
• Screening del neonato: lo screening per fenilchetonuria, galattosemia e ipotiroidismo nel neonato consente di iniziare precocemente la profilassi (cioè, una dieta particolare o una terapia sostitutiva) in modo tale da prevenire gravi complicanze.

Consulenza genetica
La consulenza genetica consiste nel raccogliere un’accurata anamnesi familiare.
Le informazioni fornite devono includere la diagnosi e i metodi diagnostici, compresa l’identificazione dei portatori; la storia naturale del disordine e delle sue complicanze; il rischio di recidive per il paziente e per i vari membri della famiglia; le potenziali terapie e le scelte sulla riproduzione.
Comunicare i rischi e le opzioni genetiche è un processo complicato che spesso richiede visite di follow-up e relazioni scritte.
Esistono diversi centri di consulenza genetica per specifiche malattie.
I pazienti e le famiglie possono essere indirizzati per la diagnosi, le consulenze, la gestione e le informazioni.

Principi di Terapia delle malattie genetiche
La terapia delle malattie genetiche è spesso molto simile alla terapia degli altri tipi di disordini.
Le diete particolari possono eliminare i composti che sono tossici per i pazienti, come nel caso della fenilchetonuria e della omocistinuria.
Le vitamine o gli altri agenti possono migliorare un processo biochimico e quindi ridurre i livelli tossici di un composto per esempio, l’acido folico riduce i livelli di omocisteina in una persona che presenta il polimorfismo per la 5,10-metilene tetraidrofolato reduttasi.
La terapia può consistere nel rimpiazzare una deficienza o nel bloccare una via metabolica iperattiva.

La terapia genica: il futuro della medicina

Un feto può talvolta essere trattato anche attraverso il trattamento della madre (per esempio, con corticosteroidi per l’ipoplasia surrenalica virilizzante congenita) o mediante l’impiego della terapia cellulare in utero (per esempio, trapianto del midollo osseo).
Un neonato con una malattia genetica può essere un candidato al trattamento mediante trapianto di midollo osseo o di un organo.
La terapia genica può comprendere l’inserzione di copie normali di un gene nelle cellule di persone con specifica malattia genetica. Sono stati effettuati studi sperimentali su terapie geniche somatiche per disordini genetici molto gravi (per esempio, deficit di adenosina deaminasi).
La terapia genica della linea germinale potrebbe comprendere la correzione di un’anomalia nei geni dello spermatozoo o dell’ovulo ed è considerata un modo inappropriato per trattare le malattie genetiche a causa degli aspetti etici, dei costi, dell’assenza di ricerche negli esseri umani, dell’assenza di consapevolezza a riguardo della possibilità che le modificazioni vengano mantenute nell’embrione in crescita e della relativa facilità nel trattare somaticamente quando necessario.
La terapia genica potrebbe anche includere l’inattivazione di geni come per il DNA “antisense”.
Infine, anche in considerazione del fatto che in gran parte delle patologie umane è in qualche modo coinvolta la predisposizione genetica e/o i fattori ereditari, possiamo affermare che la terapia genica potrà rappresentare in futuro una delle principali strategie terapeutiche per molte predominanti malattie, inclusi vari tipi di tumore, malattie del sistema cardiovascolare, diabete mellito ed altre malattie del sistema endocrino-metabolico, malattie neurologiche, malattie dell’apparato gastroenterico e genitourinario, malattie a patogenesi autoimmunitaria.

Per raggiungere questi obiettivi, occorre inevitabilmente un impegno costante e sempre più determinato della ricerca scientifica!