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News: utilizzo degli Omega 3 nella pratica clinica

Introduzione

Gli acidi grassi possono essere semplicisticamente suddivisi in due grosse famiglie, gli acidi grassi saturi e quelli insaturi, sulla base dell’assenza o della presenza di uno o più doppi legami tra gli atomi di carbonio.
Gli acidi grassi poli-insaturi (Polyunsatured fatty acids, PUFA) sono lipidi alimentari che contengono due o più doppi legami tra gli atomi di carbonio che costituiscono lo scheletro della molecola. Sulla base della posizione del doppio legame rispetto al gruppo carbossile terminale, i PUFA sono distinti principalmente in omega-3 e omega-6.
Gli acidi grassi omega-3 comprendono l’acido eicosapentaenoico (EPA), l’acido docosaesaenoico (DHA) e l’acido alfa-linolenico (ALA) e sono per lo più presenti nel pesce azzurro come la sardina, lo sgombro e l’aguglia. L’evidenza di effetti benefici ha dato l’impulso allo sviluppo di preparazioni disponibili come integratori alimentari o come forme farmacologiche concentrate.

Omega-3 e malattie cardiovascolari: ruolo nell’aterosclerosi

Le prime evidenze di beneficio degli omega-3 sulla patologia cardiovascolare, e in particolare sulla mortalità per coronaropatia, derivano da studi osservazionali condotti sulla popolazione Inuit della Groenlandia e sui giapponesi.

Dieta a base di Omega 3

Inoltre, è noto che nella popolazione giapponese autoctona la malattia aterosclerotica raggiunge livelli meno avanzati se comparata con i pazienti giapponesi residenti nei paesi occidentali e con la popolazione bianca.
Tali popolazioni sono caratterizzate da una dieta con grandi quantità di omega-3, fino a 15 volte superiori alla dieta dei paesi occidentali, e mostrano un numero ridotto di morti per malattia coronarica. A partire da queste osservazioni è stato ipotizzato per gli omega-3 un ruolo nella prevenzione della mortalità cardiovascolare, successivamente confermato da studi epidemiologici a carattere prospettico. A supporto di tali osservazioni epidemiologiche, sono stati disegnati trial clinici multicentrici e randomizzati che hanno dimostrato una riduzione del rischio di mortalità per patologia coronarica del 20% nei pazienti in prevenzione secondaria.
In particolare, lo studio DART (Diet And Reinfarction Trial) ha analizzato gli effetti di una dieta a elevato contenuto di pesce (e quindi ricca di omega-3) sulla mortalità in pazienti (uomini) in prevenzione secondaria dopo un infarto miocardico, dimostrando una riduzione del 30% sia della mortalità da cause cardiovascolari che della mortalità da tutte le cause nei pazienti che assumevano pesce per due volte a settimana.
Inoltre, lo studio cardine sul ruolo degli omega-3 nella prevenzione della mortalità cardiovascolare è sicuramente quello condotto dal Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI). Infatti, nello studio GISSI-Prevenzione pazienti in prevenzione secondaria subito dopo (meno di tre mesi) l’infarto miocardico sono stati randomizzati ad assumere un supplemento di 1000 mg di omega-3 al giorno o placebo.
Tale studio ha dimostrato una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause nel gruppo di intervento (-28%). Inoltre, un dato di notevole interesse messo in luce da tale trial era la notevole riduzione del rischio di morte improvvisa nei primi quattro mesi dall’inizio del trattamento.
Se le evidenze sul ruolo di acidi grassi omega-3 in prevenzione secondaria risultano essere bel delineate, lo stesso non avviene in prevenzione primaria ove l’evidenza di beneficio è più scarsa e limitata a pazienti con dislipidemia e diabete mellito.
Lo studio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) ha arruolato soggetti ipercolesterolemici (principalmente donne) randomizzati a ricevere un supplemento di 1800 mg al giorno di acido eicosapentaenoico. Il trial ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di eventi coronarici maggiori del 18%; tale effetto era più evidente in pazienti con coronaropatia nota, elevati valori di trigliceridemia e bassi valori sierici di HDL colesterolo.
Sebbene non siano ancora disponibili dati convincenti sugli effetti della supplementazione con acidi grassi omega-3 sulla riduzione del rischio di ictus cerebri, uno studio randomizzato e controllato ha valutato il ruolo di tali molecole nella stabilizzazione della placca aterosclerotica nell’uomo.
Questo studio ha valutato gli effetti di un breve periodo di supplementazione di omega-3 (mediana 42 giorni) in pazienti con recente evento cerebrovascolare sintomatico sottoposti a endoarterectomia carotidea, dimostrando come gli omega-3 vengano rapidamente incorporati nella placca aterosclerotica e si associno ad una riduzione del numero di macrofagi.
Tale osservazione è di notevole interesse in quanto è ampiamente dimostrato come i macrofagi, specie quelli posti nella “spalla” della placca aterosclerotica, possano regolare la stabilità della placca mediante il rilascio di metalloproteinasi di matrice (MMPs) e il conseguente assottigliamento del cappuccio fibroso che la separa dal circolo ematico. Tale studio potrebbe fornire una motivazione fisiopatologica della riduzione di eventi cardiovascolari fatali legata al trattamento con acidi grassi omega-3.
Gli acidi grassi omega-3 hanno anche dimostrato di essere in grado di agire sui fattori di rischio per la patologia aterosclerotica. Essi infatti svolgono un ruolo fondamentale nel trattamento delle dislipidemie, in particolare della ipertrigliceridemia. Tale effetto avviene mediante due distinti meccanismi di azione: riduzione della sintesi epatica di VLDL e aumentata clearance dei trigliceridi circolanti.
Infine, gli omega-3 si sono dimostrati anche in grado di determinare una riduzione della pressione arteriosa in pazienti ipertesi. Tuttavia, l’entità di tale riduzione è particolarmente modesta ed evidente solo per posologie elevate: pertanto l’indicazione all’utilizzo di tali farmaci come anti-ipertensivi non può essere formulata.

Effetti antiaritmici degli omega-3

Grazie alle potenzialità di modulare la permeabilità della membrana cellulare, di ridurre l’accorciamento del periodo refrattario indotto dallo stretching dei cardiomiociti, di aumentare la fluidità di membrana riducendo l’anisotropia è stato ipotizzato un possibile effetto antiaritmico degli acidi grassi omega-3. Peraltro, gli omega-3 si sono dimostrati sperimentalmente capaci di influenzare la conduttanza di numerosi canali ionici come quelli del sodio, i canali ultra-rapidi del potassio e gli scambiatori sodio-calcio riducendo il rimodellamento atriale.
Di particolare rilievo è l’osservazione di come gli omega-3 siano in grado di ridurre la corrente del sodio riducendo il potenziale di membrana e quindi l’eccitabilità cellulare. Inoltre, gli omega-3 si sono dimostrati in grado di ridurre la frequenza cardiaca basale, probabilmente mediante la modulazione della corrente “funny” delle cellule pacemaker cardiache.
Tale meccanismo potrebbe indirettamente contribuire al potenziale effetto antiaritmico. Alcuni studi osservazionali e prospettici hanno dimostrato un effetto protettivo dell’assunzione di pesce grigliato sull’incidenza di fibrillazione atriale (una delle aritmie cardiache più frequentemente riscontrate nella pratica clinica) anche a lungo termine.
Altri studi in aperto hanno dimostrato che il trattamento profilattico con omega-3 si associa con una ridotta incidenza di fibrillazione atriale in seguito ad interventi di cardiochirurgia.
Tuttavia, tali osservazioni non sono state confermate in studi clinici randomizzati e controllati disegnati al fine di verificare il potenziale ruolo antiaritmico degli omega-3 nel prevenire la fibrillazione atriale post-operatoria.
Il ruolo antiaritmico degli omega-3 sulla prevenzione delle aritmie ventricolari è stato invece evidenziato nel contesto di sperimentazioni cliniche. In particolare, di indubbia importanza è l’evidenza derivante dallo studio GISSI-Prevenzione.
Una delle particolarità di tale studio è stata quella di dimostrare una rapida (entro 4 mesi) riduzione della mortalità nei pazienti in trattamento con omega-3. La spiegazione più plausibile di tale riscontro prevede che gli omega-3 siano protettivi nei confronti dello sviluppo di aritmie ventricolari maligne che costituiscono la prima causa di morte cardiaca improvvisa nei pazienti nell’immediato periodo post-infartuale.
Meno evidenti sono invece i benefici antiaritmici sulla morte cardiaca improvvisa nei pazienti in prevenzione primaria: in particolare lo studio GISSI-Heart Failure, nel quale circa il 50% dei pazienti arruolati presentava uno scompenso cardiaco su cardiopatia non-ischemica, non ha riscontrato una chiara riduzione della morte cardiaca improvvisa.

Omega-3 e diabete mellito

Come per le malattie cardiovascolari, le prime evidenze del ruolo degli omega-3 sul diabete mellito derivano da studi epidemiologici. Popolazioni come quelle della Groenlandia e dell’Alaska, tipicamente caratterizzate da un elevato introito di omega-3 con la dieta, mostrano una ridotta prevalenza di diabete mellito.
Inoltre, nella popolazione olandese anziana è stata dimostrata una correlazione inversa tra l’assunzione di pesce con la dieta e il rischio di sviluppare in futuro uno stato di alterata glicemia a digiuno (Impaired Fasting Glucose, IFG) o franco diabete. Tali osservazioni sono state avvalorate da studi su modello animale.
Utilizzando un modello murino di diabete è stato dimostrato come la supplementazione di omega-3 sia in grado di inibire lo sviluppo di iperglicemia e dell’infiammazione delle insule pancreatiche.
Studi effettuati sui ratti usando la tecnica del clamp euglicemico e iperinsulinemico, che consente di valutare gli effetti della dieta sulla insulino-resistenza, hanno mostrato come l’aggiunta di omega-3 nella dieta riduca notevolmente l’insulino-resistenza.
Inoltre, è stata ipotizzata un’azione degli omega-3 anche nel diabete mellito di tipo 1. Uno studio osservazionale longitudinale (Diabetes Autoimmunity Study in the Young, DAISY) ha dimostrato come la quantità di omega-3 assunta correli inversamente con lo sviluppo di autoimmunità contro le insule pancreatiche in pazienti a rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 1.
Infine, studi preclinici sembrano supportare un ruolo degli omega-3 nella gestione delle complicanze del diabete mellito. Oltre agli effetti sulle complicanze cardiovascolari, sulla neuropatia e sulla nefropatia, alcuni studi hanno focalizzato la loro attenzione sull’azione degli omega-3 nella retinopatia diabetica, la più frequente causa di retinopatia nel mondo occidentale.

Omega-3 e patologie neurologiche

Che gli omega-3 potessero svolgere un ruolo nella fisiopatologia del sistema nervoso era ipotizzabile sulla base degli effetti di modulazione dei canali elettrici a livello cardiaco e sull’osservazione che il sistema nervoso centrale costituisce il secondo organo dell’organismo umano per contenuto lipidico; il 60% circa del peso secco del cervello è infatti sostenuto dalla componente lipidica e circa il 30% di quest’ultima è costituita da acidi grassi poli-insaturi. Partendo da tale constatazione, sono stati analizzati gli effetti di omega-3 sull’epilessia e su patologie cognitive e psichiatriche.

Gli Omega 3 sono fondamentali per curare l’epilessia

Gli effetti degli omega-3 sul trattamento dell’epilessia sono stati inizialmente testati in studi in vitro. L’acido alfa-linolenico, omega-3 a catena corta, ha dimostrato in alcuni studi sul ratto di essere in grado di sopprimere o di incrementare il tempo di comparsa di crisi epilettiche indotte sperimentalmente.
L’utilizzo di acido docosaesaenoico, omega-3 a catena lunga, è risultato prevalentemente associato a effetti anti-convulsivanti. Sono comunque necessarie evidenze derivanti da studi più ampi prima di formulare un’univoca raccomandazione riguardo all’utilizzo degli omega-3 nella prevenzione e nel trattamento dell’epilessia.
Grande interesse hanno suscitato gli studi condotti per valutare un effetto degli omega-3 sulla malattia di Alzheimer, una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla deposizione di placche neuritiche di amiloide e di aggregati neurofibrillari che costituisce una delle prime cause di demenza nella popolazione adulta.
Studi effettuati su culture cellulari transgeniche e su modello animale hanno mostrato una iniziale capacità degli acidi grassi omega-3 di ridurre la deposizione di amiloide e di promuovere la sopravvivenza delle cellule neuronali mediante meccanismi dipendenti da bcl-2 e Akt.
I numerosi studi epidemiologici condotti hanno dimostrato prevalentemente una correlazione inversa tra i livelli di omega-3 e la malattia di Alzheimer. Inoltre, un trial di intervento randomizzato e controllato, che ha arruolato oltre 200 pazienti seguiti per 6 mesi, ha riscontrato un beneficio sul declino cognitivo, ma solo nei pazienti con una malattia di Alzheimer di grado lieve.
Esistono anche evidenze che correlano inversamente l’assunzione degli acidi grassi omega-3 con la depressione e i disturbi bipolari. Studi epidemiologici hanno dimostrato un correlazione inversa tra l’assunzione di pesce e l’incidenza di depressione maggiore, depressione post-partum e disturbi bipolari.
Uno studio di coorte condotto negli Stati Uniti su circa 8000 pazienti ha confermato tale osservazione rilevando come i pazienti con un introito moderato di pesce (84-112 g al dì) presentavano una riduzione del 30% del rischio relativo di sviluppare depressione o stato ansioso.
Numerose evidenze supportano un possibile ruolo degli omega-3 nella fisiopatologia delle malattie del sistema nervoso. Tuttavia le evidenze derivanti dai trial clinici di intervento attualmente disponibili non sembrano ancora supportare un potenziale uso di tali supplementi nella clinica quotidiana.

Omega-3 e cancro

Le evidenze di una possibile implicazione della cascata dell’acido arachidonico in processi quali l’apoptosi, la proliferazione cellulare e la fisiopatologia tumorale hanno fatto ipotizzare un ruolo degli omega-3 nella patologia oncologica.
Le evidenze preliminari derivate da studi su modello animale, che supportavano una modulazione sulla patogenesi e proliferazione del tumore mammario nei roditori, hanno suscitato un grande interesse, anche commerciale, sul possibile utilizzo degli omega-3 nella prevenzione oncologica.
Inoltre, altri studi hanno riscontrato una correlazione inversa tra la dieta ad elevato contenuto di omega-3 e lo sviluppo di cancro del colon e della mammella. Al momento però, considerando complessivamente gli studi disponibili, non vi è evidenza a supporto di un’eventuale capacità degli omega-3 di ridurre il rischio globale di cancro.

KEY MESSAGE

• Gli acidi grassi omega-3, e in particolare EPA e DHA, rivestono un ruolo di fondamentale importanza nella fisiologia umana in quanto componenti strutturali della membrana cellulare.
• Il supplemento di omega-3 è in grado di alterare la fluidità di membrana e l’attività dei canali ionici in essa localizzati, così come di interferire con la cascata dell’acido arachidonico (omega-6) guidando la sintesi di eicosanoidi dotati di una ridotta attività pro-infiammatoria.
• Una dieta ricca di omega-3 può svolgere un ruolo benefico in alcune patologie umane, in particolare nelle malattie cardiovascolari dove il loro utilizzo routinario è supportato da evidenze solide e consigliato dalle linee guida delle più importanti società scientifiche.
• Non sono del tutto noti i potenziali benefici di tale supplemento in altre patologie.
• Tali evidenze richiederanno studi clinici randomizzati disegnati ad-hoc.